(dott. Andrea Setti)

In questo articolo continuerò l’analisi della pubblicazione dell’EMA (European Medicines Agency) del 2019: “Categorisation of antibiotics in the European Union - Answer to the request from the European Commission for updating the scientific advice on the impact on public health and animal health of the use of antibiotics in animals– EMA 2019” (qui il link al precedente intervento).

Elenco prioritario globale di batteri resistenti agli antibiotici per guidare la ricerca, la scoperta e lo sviluppo di nuovi antibiotici

Nel 2016, gli Stati membri dell'OMS hanno incaricato l'OMS di sviluppare un elenco prioritario globale di batteri resistenti agli antimicrobici per guidare la ricerca e lo sviluppo (R&S) di nuovi ed efficaci antibiotici. L'obiettivo principale di questo elenco è dare la priorità ai finanziamenti e facilitare le strategie globali di ricerca e sviluppo.

Nell'elenco a lato (fonte OMS, 2017c, cliccare l'immagine per ingrandire in finestra separata) , i batteri resistenti agli antibiotici sono classificati in tre gruppi in base alla priorità valutata per la ricerca e sviluppo di antibiotici nuovi ed efficaci: priorità 1 - critica, priorità 2 - alta e priorità 3 - media. Le Enterobacteriaceae di terza generazione resistenti alle cefalosporine e/o resistenti ai carbapenemi e l'Acinetobacter baumannii e lo Pseudomonas aeruginosa resistenti ai carbapenemi sono stati elencati tra i batteri resistenti agli antibiotici per i quali vi è un bisogno critico di nuovi antibiotici efficaci. Enterococcus faecium resistente alla vancomicina, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) e Campylobacter spp resistente ai fluorochinoloni e Salmonella spp., sono stati elencati tra i batteri resistenti agli antimicrobici per i quali la ricerca e sviluppo di nuovi antibiotici clinicamente efficaci ha la massima priorità.

Elenco OIE di antimicrobici di importanza veterinaria

A seguito di due consultazioni tripartite OMS/ FAO / OIE sull'uso di antimicrobici non umani e la resistenza antimicrobica (OMS, 2003; OMS, 2004), l'OIE ha pubblicato un elenco di agenti antimicrobici di importanza veterinaria nel 2007. Questo elenco è stato aggiornato nel 2013, 2015, 2018 e 2019 (OIE, 2019).

L'elenco OIE si basa su un questionario inviato a tutti i paesi membri dell'OIE.

• Criterio 1: Importanza dell'antimicrobico basata sulle risposte dei paesi membri dell'OIE. Questo criterio è stato soddisfatto quando la maggioranza degli intervistati (oltre il 50%) ha identificato l'importanza della classe antimicrobica nella loro risposta al questionario.
• Criterio 2: Trattamento di gravi malattie degli animali e disponibilità di agenti antimicrobici alternativi. Questo criterio è soddisfatto quando i composti all'interno della classe sono stati identificati come essenziali contro infezioni specifiche e mancavano sufficienti alternative terapeutiche.

Se entrambi questi criteri sono soddisfatti, il composto o la classe è considerato un agente antimicrobico veterinario di importanza fondamentale (VCIA).

Se uno di questi criteri è soddisfatto, il composto o la classe è considerato un agente antimicrobico veterinario di grande importanza (VHIA).

Se nessuno di questi criteri è soddisfatto, il composto o la classe è considerato un importante agente antimicrobico veterinario (VIA).

L'elenco dell'OIE include raccomandazioni per gli antimicrobici che sono considerati di fondamentale importanza per la salute umana e animale (fluorochinoloni, cefalosporine di terza e quarta generazione e colistina) (OIE, 2019). Queste raccomandazioni includono che questi antimicrobici non dovrebbero essere usati per la prevenzione o come trattamento di prima linea e che il loro utilizzo dovrebbe idealmente essere basato sui risultati della coltura microbiologica e dei test di sensibilità agli antimicrobici.

Le classi (sottoclassi) antimicrobiche utilizzate solo nella medicina umana non sono incluse nell'elenco OIE. Riconoscendo la necessità di preservare l'efficacia degli agenti antimicrobici nella medicina umana, l'OIE consiglia di prestare particolare attenzione al loro uso potenziale (incluso l'uso extra-etichetta/off-label)/autorizzazione negli animali.

Affinamento dei criteri AMEG

Quando si considera la catena di eventi che portano dall'uso di antimicrobici in medicina veterinaria alle conseguenze sulla salute pubblica derivanti dalla resistenza antimicrobica, i possibili criteri, oltre a quelli utilizzati nel primo rapporto AMEG (l'importanza della classe antimicrobica nella medicina umana e la probabilità di trasferimento della resistenza antimicrobica), che potrebbero essere considerati per migliorare la categorizzazione degli antimicrobici includono:

• Criteri relativi alla classe antimicrobica: proprietà chimiche; Proprietà farmacologiche; Spettro di attività (ad es. Stretto contro ampio; pericoli associati); Meccanismi di resistenza (ad es. Posizione)/co/resistenza crociata.
• Criteri relativi alle condizioni d'uso: specie animali; indicazioni (ad es. trattamento contro profilassi o metafilassi); dose e durata; via di somministrazione (ad es. diversa categoria per diversa via di somministrazione); impatto sul tratto gastrointestinale (concentrazione di lume, spargimento di batteri resistenti/geni di resistenza ecc.; importanza degli antimicrobici nella medicina veterinaria (ad es. elenco OIE); disponibilità di alternative antimicrobiche nella medicina veterinaria.
• Criteri relativi alla prevalenza della resistenza: agenti patogeni, commensali, zoonosi, frequenza di resistenza, trasferimento di resistenza o mutazioni.
• Criteri relativi agli aspetti ambientali: degradabilità degli antimicrobici negli animali e nei rifiuti di origine animale, persistenza dei geni di resistenza antimicrobica e batteri resistenti agli antimicrobici nel letame o nei liquami, evidenza di trasferimento ambientale.

Dopo aver considerato i diversi criteri potenziali sopra elencati, sono stati selezionati i seguenti due per considerazioni più dettagliate:

• Via di somministrazione: secondo il mandato, l'AMEG ha deciso di considerare ulteriormente la via di amministrazione come criterio per affinare la categorizzazione. Poiché il più grande serbatoio di resistenza antimicrobica in seguito alla somministrazione di un antimicrobico risulta dall'esposizione della flora intestinale, la via di somministrazione è stata ampiamente discussa nella relazione.
• Indicazioni per l'uso veterinario e la disponibilità di antimicrobici alternativi a rischio minore: l'impatto sulla salute degli animali può essere considerato come parte dell'approccio alla categorizzazione. L'obiettivo è quello di considerare l'importanza e la disponibilità di alternative antimicrobiche nella medicina veterinaria e di identificare se sono disponibili antimicrobici a basso rischio per la salute pubblica e degli animali per la stessa indicazione.

Impatto della via di somministrazione sulla resistenza antimicrobica

Nell'insieme dell'UE, circa il 90% di tutti gli antimicrobici prescritti al bestiame viene somministrato per via orale (EMA / EFSA, 2017; EMA / ESVAC, 2017; Filippitzi et al., 2014; Timmerman et al., 2006). La somministrazione agli animali di agenti antimicrobici attraverso mangimi medicati o la fornitura di acqua di abbeveraggio, anziché mediante iniezione, presenta importanti vantaggi economici ed ergonomici. Tuttavia, per gli antimicrobici somministrati per via orale ci sono elevate probabilità di un'assunzione errata della dose (problemi mangimi medicati: dimensione delle particelle e proprietà elettrostatiche della premiscela, carry-over di residui antimicrobici; problemi acqua di abbeveraggio: la durezza dell'acqua, il pH, la temperatura, la luce (Luthman e Jacobsson, 1983) e la formazione complessa, con ad es. Ca ++ nella dieta del sostituto del latte) e per l'antimicrobico di presentare una pressione di selezione AMR prima che l'agente raggiunga il tessuto bersaglio a una concentrazione in grado di inibire o uccidere il microrganismo coinvolto in un'infezione. Il "Parere scientifico congiunto sulle misure per ridurre la necessità di utilizzare agenti antimicrobici nell'allevamento degli animali nell'Unione europea e i conseguenti impatti sulla sicurezza alimentare" (rapporto RONAFA) afferma che la somministrazione orale di antimicrobici nel bestiame è particolarmente preoccupante in termini di promuovere lo sviluppo della resistenza antimicrobica a causa dell'elevata esposizione di batteri commensali gastrointestinali e della durata talvolta prolungata del trattamento o dell'esposizione, in particolare per i prodotti somministrati nei mangimi (EMA / EFSA, 2017). L'uso puramente preventivo di trattamenti di gruppo per via orale senza segni clinici presenti (profilassi) dovrebbe pertanto essere attivamente scoraggiato. Anche la metafilassi ingiustificata è di grande preoccupazione. Tali questioni sono affrontate direttamente nel nuovo regolamento sui medicinali veterinari (Gazzetta ufficiale dell'Unione europea, 2019).

Un elenco suggerito di vie di somministrazione e formulazioni, ordinato da quelle con un effetto generalmente inferiore sulla selezione della resistenza antimicrobica a quelle che potrebbero avere un maggiore impatto sulla resistenza, è proposto come segue:

1. Trattamento individuale locale (ad es. intramammario, collirio o gocce auricolari);
2. Trattamento individuale parenterale (endovenoso, intramuscolare, sottocutaneo);
3. Trattamento individuale orale (compresse, bolo orale);
4. Farmaci iniettabili di gruppo (metafilassi), solo se adeguatamente giustificati;
5. Farmaci per gruppi orali mediante acqua di abbeveraggio/sostituto del latte (metafilassi), solo se adeguatamente giustificati. Farmaci orali tramite mangimi/premiscele o top dressing (EMA/EFSA, 2017) (metafilassi), solo se opportunamente giustificati.

Dato che gli antimicrobici in ciascuna (sotto) classe sono disponibili in una serie di formulazioni diverse e per la somministrazione secondo percorsi diversi, l'AMEG ha scelto di non includere la via di somministrazione come criterio aggiuntivo per la categorizzazione. Tuttavia, quando si tiene conto del rischio di resistenza antimicrobica nelle scelte prescrittive, l'obiettivo dovrebbe essere quello di utilizzare l'elenco sopra insieme alla categorizzazione AMEG per selezionare sia la formulazione/via di somministrazione, sia la classe che avranno il minor impatto sulla selezione di AMR.

Nei prossimi lavori porterò a termine l’analisi della pubblicazione dell’EMA.

Si ringrazia il GDL Farmaco FNOVI