(dott. Andrea Setti)

In questo articolo continuo l’analisi della pubblicazione dell’EMA (European Medicines Agency) del 2019: “Categorisation of antibiotics in the European Union - Answer to the request from the European Commission for updating the scientific advice on the impact on public health and animal health of the use of antibiotics in animals– EMA 2019” (qui il link al precedente intervento).

Trasmissione di batteri resistenti agli antimicrobici o determinanti della resistenza tra animali e uomo

La probabilità di diffusione dell'AMR tra animali ed esseri umani dipende da una serie di fattori che influenzano la diffusione di organismi che mostrano tale resistenza o la diffusione dei geni della resistenza. Di seguito sono discussi quattro diversi criteri che definiscono il rischio di diffusione. La resistenza a una particolare sostanza/classe ha il più alto rischio di diffusione se tutti e quattro i criteri sono soddisfatti. La probabilità di diffusione varia nel tempo e dipende dalla combinazione "batterio-farmaco". L'esposizione agli antibiotici amplifica la resistenza (Levy, 2002; MacKenzie et al., 2007). In generale, quando c'è una diminuzione dell'esposizione degli animali agli antibiotici, si osserva una diminuzione della resistenza (Hanon et al., 2015). Le stesse considerazioni sono applicabili all'uso di antibiotici nella medicina umana. Tuttavia, la resistenza può persistere in assenza dell'uso di antibiotici (Enne et al., 2001). In tal caso (o nei casi di co-resistenza), la riduzione del consumo di una certa sostanza, sia in medicina veterinaria che umana, non porterà necessariamente ad una conseguente riduzione dell'AMR. Si dovrebbe considerare anche che, sebbene la trasmissione della resistenza dell'AMR dagli animali agli esseri umani sia senza dubbio estremamente importante e di particolare rilevanza per questo documento, la diffusione della resistenza antimicrobica dagli esseri umani agli animali può verificarsi anche in conseguenza dell'uso di antimicrobici nella medicina umana EFSA/EMA, 2017). Un esempio di tale trasferimento si osserva per lo Staphylococcus aureus associato al bestiame (LA-MRSA), dove il sequenziamento dell'intero genoma di isolati da suini e casi umani associati in Norvegia indica chiaramente che l'introduzione primaria negli allevamenti di scrofe è avvenuta attraverso la trasmissione da uomo ad animale (Grøntvedt et al., 2016). Gli studi hanno anche documentato il trasferimento di MRSA dagli allevatori alle vacche da latte in Svezia (Unnerstad et al., 2018). Diversi cloni di successo [1] di batteri MDR che si sono diffusi in tutta l'UE e in alcuni casi in tutto il mondo dagli anni '90 includono Salmonella Typhimurium DT 104 [2] (Mather et al., 2013; Threlfall, 2000), E. coli ST131 (Mathers et al., 2015 ), Salmonella Typhimurium monofasica (García et al., 2017; Hopkins et al., 2010a) LA-MRSA (Kinross et al., 2017) ed E. coli produttore di ESBL e AmpC (Ewers et al., 2012). Sebbene la correlazione molecolare di E. coli produttore di ESBL / AmpC dall'uomo, dal cibo e dall'ambiente sia stata dimostrata nei Paesi Bassi (Dorado-García et al., 2017) e ci siano state anche prove della diffusione di geni di resistenza alle cefalosporine con lignaggi plasmidici in E. coli da animali da allevamento ed umani (de Been et al., 2014), E. coli ST131 è un patogeno quasi strettamente umano e la sua diffusione è stata per la maggior parte nella popolazione umana (Mathers et al., 2015). Al contrario, S. Typhimurium monofasico e LA-MRSA sono patogeni zoonotici e la loro diffusione potrebbe essere stata facilitata dall'uso di antibiotici negli alimenti per animali (EFSA, 2010; Grøntvedt et al., 2016). Di seguito vengono presentati gli aspetti dell'evoluzione e dell'organizzazione dei meccanismi di resistenza secondo quattro criteri per descrivere la probabilità di diffusione:

1. La presenza di una mutazione cromosomica che contribuisce allo sviluppo della resistenza a un antibiotico clinicamente rilevante.
2. Organizzazione di geni di resistenza non cromosomica in elementi trasferibili orizzontalmente (Carattoli, 2009), consentendo la localizzazione sul DNA al di fuori del cromosoma batterico (ad es. Plasmidi coniugativi o mobilizzabili, trasposoni, cassette di integroni).
3. Altri fattori come: (a) l'incorporazione della resistenza mediata da plasmidi o trasposoni/integroni nel cromosoma batterico in "isole di resistenza" discrete, che può richiedere la mobilizzazione di altri plasmidi o di batteriofagi per il trasferimento orizzontale all'interno o tra specie batteriche; (b) presenza di sistemi di dipendenza da plasmidi.
4. La presenza di un cluster di geni di resistenza consentirà una diffusione più efficiente mediante co-selezione. Questo processo consente la diffusione della resistenza per la sostanza A quando viene utilizzata la sostanza B non correlata, a causa del collegamento dei geni della resistenza e del successivo co-trasferimento.

Nei prossimi lavori porterò a termine l’analisi della pubblicazione dell’EMA.

Si ringrazia il GDL Farmaco FNOVI

[1] In natura, alcune piante e organismi unicellulari, come i batteri, producono una prole geneticamente identica attraverso un processo chiamato riproduzione asessuata. Nella riproduzione asessuata, un nuovo individuo viene generato da una copia di una singola cellula dell'organismo genitore. I cloni batterici “eminenti o di successo” sono una potente fonte per la propagazione di componenti genetiche resistenti agli antimicrobici (cioè geni, integroni, trasposoni e plasmidi)
[2] Nel corso degli ultimi decenni, S. Typhimurium DT104 (DT104) si è evoluta e si è diffusa rapidamente in tutto il mondo ( Helms et al., 2005 ; Lan et al., 2009 ). L'isola genomica (SGI-1) è stata suggerita come un fattore importante per il fenotipo di resistenza multi-farmaco (MDR) in DT104 (Paul et al., 2016) e l'acquisizione di diversi geni di resistenza ha modificato la forma fisica e la virulenza batterica, che hanno portato alla comparsa di cloni ST34 o ST313 altamente virulenti (Okoro et al., 2012; Mather et al., 2018).